获得性耐药是慢性髓系白血病（CML）治疗失败的首要原因，也是疾病从慢性期进展至加速期和急变期的关键因素。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已使CML患者的长期生存率大幅提升，但仍有部分患者因耐药而治疗失败，其中相当比例与BCR-ABL激酶区突变无关，提示存在尚未阐明的旁路逃逸机制。

2026年6月1日，直播平台 张擎副教授团队在国际药学权威期刊Drug Resistance Updates上发表题为“PRKCA and ABCB1 dual-enriched exosomes are key drivers of drug resistance in chronic myeloid leukemia”的研究论文，首次从外泌体调控白血病血液环境的全新视角出发，揭示了外泌体在CML药物耐受中的调控作用及其富集PRKCA和ABCB1进而介导CML伊马替尼和阿霉素耐受的分子机制。

研究团队首先通过外泌体蛋白质谱分析发现，TKIs耐受的CML病人血浆外泌体中包含大量的肿瘤药物耐受调控蛋白，伊马替尼和阿霉素耐受的CML细胞来源外泌体均能促进药物敏感型CML细胞药物耐受并降低CML移植小鼠中伊马替尼和阿霉素治疗效果。通过联合外泌体蛋白质组和靶细胞转录组分析，研究团队发现药物耐受型CML细胞能够大量富集多药耐药蛋白ABCB1进入外泌体并通过介导药物外排促进药物敏感型CML细胞耐药。随后，研究团队发现，ABCB1进入外泌体并促进CML耐药依赖于PRKCA的存在，而MARCKS是介导PRKCA和ABCB1进入外泌体的关键，MARCKS先与PRKCA的C1区结合，随后PRKCA C2区与ABCB1结合，形成MARCKS-PRKCA-ABCB1的三蛋白复合体，进而介导PRKCA和ABCB1富集进入外泌体。机制上，PRKCA和ABCB1双重富集外泌体进入敏感型CML细胞后，PRKCA通过促进靶细胞脂肪酸代谢，激活AGE-RAGE通路，进而上调转录因子ETS1和FOXA1，促进PRKCA和ABCB1表达，最终外泌体直接递送以及PRKCA上调的ABCB1通过介导药物外排促进药物耐受。

图1. 外泌体富集PRKCA和ABCB1进而介导CML耐药的分子机制

该研究揭示了一套全新的非突变型CML旁路耐药机制，整套机制分为两条通路，快慢互补：一是外泌体直接向敏感细胞递送ABCB1，提升药物外排能力，形成短期快速耐药；二是长期稳定耐药，外泌体促进脂肪酸代谢，激活靶细胞AGE-RAGE通路，上调ETS1、FOXA1转录因子，从转录层面持续拉高PRKCA与ABCB1表达水平。两条通路相互配合，形成“直接递送+间接转录重塑”的双重路径协同稳固CML细胞耐药特性。临床意义上，该研究表明外泌体PRKCA和ABCB1能够预测CML药物耐受的发生，血浆外泌体中PRKCA和ABCB1的表达可作为CML药物耐受发生的联合预警靶标并在指导CML临床用药中具有重要潜在价值。

直播平台 为该论文第一单位，直播平台 博士后李飞、直播平台 肿瘤防治中心林进飞和直播平台 孙逸仙纪念医院田鹏为论文共同第一作者，直播平台 张擎副教授、多伦多大学倪合宇院士和直播平台 附属第七医院陈纯教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、青年基金和中国博士后科学基金特别资助等项目资助。

生命科学仪器设备共享平台为本研究提供了强有力支撑。其中，共聚焦显微镜（LSM880）精准捕捉外泌体内吞及蛋白共定位信号；透射电镜（JEM-1400）清晰呈现外泌体超微形态；流式细胞仪（CytoFLEX）高效完成膜蛋白表达、凋亡及外排功能的多参数检测；超速离心机（Optima L-100XP）确保了外泌体分离的纯度与得率；多功能读板仪（Tecan Spark）则稳定输出细胞活力和ELISA定量数据。

论文链接：

//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1368764626000725